作為當(dāng)下最應(yīng)景的行業(yè)賽道，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在經(jīng)歷前所未有的高速發(fā)展期。相關(guān)報(bào)道顯示，截至2020年，中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)達(dá)到3.57萬(wàn)億元，預(yù)計(jì)2022年中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)市場(chǎng)的整體規(guī)模將4萬(wàn)億元。

　　然而在全球產(chǎn)業(yè)版圖里，正在高速發(fā)展的中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)仍然“早期”色彩十足，主要突破仍然集中于美國(guó)、英國(guó)、日本等傳統(tǒng)發(fā)達(dá)國(guó)家，其中美國(guó)更是貢獻(xiàn)了全產(chǎn)業(yè)總產(chǎn)值的17%。

　　在這樣的背景下，中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的投資布局有著鮮明的“補(bǔ)課”傾向，對(duì)“科研”表現(xiàn)出了極大的友善度。基于研發(fā)周期長(zhǎng)、投資大、不確定因素的現(xiàn)實(shí)狀況，港交所和科創(chuàng)板放寬了對(duì)生物科技企業(yè)的“準(zhǔn)入門(mén)檻”。據(jù)媒體報(bào)道，截止2020年底，港交所接納了30家未盈利生物科技公司，IPO融資總額達(dá)到了874億港元?？苿?chuàng)板有20家制藥企業(yè)上市，其中包括7家未盈利公司，IPO融資總額達(dá)到了347億元人民幣。

　　那么在這樣眾望所歸的氛圍里，我國(guó)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)能否順利拿下科研高地呢?我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的科研環(huán)節(jié)又正處于一個(gè)什么樣的階段呢?

　　11月19日，由北京市昌平區(qū)人民政府主辦，北京中關(guān)村生命科學(xué)園管理委員會(huì)、北京市昌平區(qū)金融服務(wù)辦公室、昌發(fā)展、中關(guān)村生命科學(xué)園和投中信息承辦的“2022北京·昌平生命科學(xué)國(guó)際論壇專(zhuān)題活動(dòng)之醫(yī)療健康金融投資創(chuàng)新論壇”在線上舉辦，論壇盛邀頭部投資機(jī)構(gòu)、生命科學(xué)領(lǐng)域領(lǐng)軍人物、優(yōu)秀創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)企業(yè)代表、媒體記者等齊聚一堂，共同探討后疫情時(shí)代下全球醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)的未來(lái)趨勢(shì)，探索新格局背景下中國(guó)醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的新機(jī)遇和新挑戰(zhàn)。會(huì)上，北京生命科學(xué)研究所科研副所長(zhǎng)邵峰院士發(fā)表了題為“探索生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的科研高地”的主題演講。

　　以下為現(xiàn)場(chǎng)演講實(shí)錄，由投中網(wǎng)進(jìn)行整理：

　　各位金融圈投資圈的朋友以及各位產(chǎn)業(yè)界的朋友，大家下午好。

　　今天非常高興有機(jī)會(huì)來(lái)參加我們昌平區(qū)組織的“生物醫(yī)藥健康投資金融創(chuàng)新論壇”，非常榮幸有這個(gè)機(jī)會(huì)來(lái)給大家分享我的一些研究經(jīng)歷。主辦方給我出了一個(gè)題目，叫“探索生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的科研高地”，我估計(jì)是要求結(jié)合我自己在生命園這么多年的科研和創(chuàng)業(yè)的經(jīng)歷，來(lái)跟大家分享一下我們昌平中關(guān)村生命科學(xué)園這么多年走過(guò)的創(chuàng)新之路。

　　我想最好的方式是以我自己的科研和創(chuàng)業(yè)的職業(yè)發(fā)展經(jīng)歷來(lái)給大家分享一下我們過(guò)去10多年在生命園所走過(guò)的路和我們做出的一些成果。所以我給了一個(gè)副標(biāo)題，叫“細(xì)胞焦亡的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和新藥研發(fā)，這是我自己做創(chuàng)新研究和新藥研發(fā)的一個(gè)經(jīng)歷。

　　2005年，我在哈佛大學(xué)做完博士后之后回到國(guó)內(nèi)，回到北京，也就是在昌平的中關(guān)村生命科學(xué)園，在剛剛創(chuàng)立的北京生命科學(xué)研究所建立了我自己的一個(gè)科研團(tuán)隊(duì)。

　　當(dāng)時(shí)北京生命科學(xué)研究所是國(guó)家建立的一個(gè)科技體制改革的試驗(yàn)田，所以我的職業(yè)發(fā)展從一開(kāi)始，從北京生命科學(xué)研究所開(kāi)始，就是在一個(gè)創(chuàng)新的大環(huán)境下面，在希望去改革中國(guó)的科研體制和科研文化的氛圍中。所以大家也會(huì)看到當(dāng)時(shí)時(shí)任科技部部長(zhǎng)的徐冠華部長(zhǎng)也來(lái)到研究所，關(guān)心我們的的發(fā)展。

　　北京生命科學(xué)研究所作為科技體制改革的試驗(yàn)田，希望能夠吸取國(guó)外研究所的管理模式，給科研人員足夠多的自主權(quán)，讓他們能夠最大程度發(fā)揮自己的創(chuàng)新能力，做出領(lǐng)先世界的研究成果。這17年來(lái)我們一直在這條路上努力。

　　2005年剛剛建立實(shí)驗(yàn)室的時(shí)候，我的研究方向是研究病原細(xì)菌和宿主的相互作用，也就是病原細(xì)菌如何感染致病。很快，一年半之后，2007年2月份我們?cè)凇犊茖W(xué)》雜志上報(bào)道了一個(gè)全新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)——有關(guān)細(xì)菌致病的機(jī)理。這個(gè)科學(xué)發(fā)現(xiàn)在當(dāng)時(shí)原創(chuàng)性是非常高的。之后，我們實(shí)驗(yàn)室在病原菌感染致病機(jī)理方面還做了一系列創(chuàng)新性科學(xué)發(fā)現(xiàn)，也發(fā)表了很多高水平的文章，相關(guān)的學(xué)術(shù)文章在國(guó)際上得到了廣泛的關(guān)注。

　　不過(guò)坦白地說(shuō)，雖然這些研究具有很高的創(chuàng)新性，但是這個(gè)領(lǐng)域相對(duì)比較窄，影響力局限在本領(lǐng)域之內(nèi)，對(duì)于醫(yī)學(xué)和新藥研發(fā)的貢獻(xiàn)并不明顯。

　　北京生命科學(xué)研究所，作為一個(gè)新體制，并且是坐落在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園這樣一個(gè)大環(huán)境里，我們更希望能夠探索做一些對(duì)于疾病、對(duì)于產(chǎn)業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展有影響力的工作。

　　從2007年、2008年開(kāi)始我就開(kāi)始嘗試做一系列新的研究方向。我們第二個(gè)研究方向是做抗細(xì)菌的免疫識(shí)別。順著這個(gè)研究方向，我們又把研究推進(jìn)到了細(xì)胞焦亡的發(fā)現(xiàn)、它的機(jī)制和它的功能，以及到最近三年將細(xì)胞焦亡引入抗腫瘤免疫領(lǐng)域的一系列的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。

　　順著這個(gè)思路，我來(lái)給大家稍微回顧一下我們做的這些工作，希望大家能夠從這個(gè)歷程里面體會(huì)到北京生命科學(xué)研究所以及我們中關(guān)村生命科學(xué)園在原始創(chuàng)新方面經(jīng)歷的一系列變化和進(jìn)步。

　　在轉(zhuǎn)向做抗細(xì)菌天然免疫的時(shí)候，我們當(dāng)時(shí)關(guān)心的問(wèn)題就是機(jī)體的免疫系統(tǒng)是如何去識(shí)別病原細(xì)菌的感染。之前，在這個(gè)領(lǐng)域里有一項(xiàng)重要的關(guān)于“Toll受體”的研究工作?！癟oll受體”是一系列的天然免疫的受體，它們?cè)诩?xì)胞膜上可以識(shí)別來(lái)自細(xì)胞外面的病原細(xì)菌的感染。這一科學(xué)發(fā)現(xiàn)在2011年獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。

　　我們實(shí)驗(yàn)室原來(lái)主要是做細(xì)菌感染，在轉(zhuǎn)向做對(duì)抗細(xì)菌的免疫識(shí)別的時(shí)候就關(guān)注到了一個(gè)問(wèn)題，就是當(dāng)病原細(xì)菌進(jìn)入到細(xì)胞里面之后，宿主有什么樣的免疫識(shí)別的機(jī)制?

　　事實(shí)上這些病原細(xì)菌如果從外面鉆到了細(xì)胞里面，這個(gè)細(xì)胞會(huì)發(fā)生一個(gè)裂解性的死亡，我們管它叫細(xì)胞焦亡——細(xì)胞會(huì)脹大，最后爆掉，同時(shí)釋放很多促炎癥的因子，激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗感染的免疫反應(yīng)，對(duì)活化機(jī)體的免疫有非常重要的功能。

　　所以從2007年開(kāi)始，我們實(shí)驗(yàn)室就關(guān)心兩個(gè)科學(xué)問(wèn)題：在天然免疫系統(tǒng)識(shí)別、應(yīng)對(duì)那些進(jìn)入人體細(xì)胞的病原菌下游，具體的識(shí)別機(jī)制是什么?識(shí)別之后細(xì)胞焦亡又是如何發(fā)生的?

　　在這個(gè)領(lǐng)域里面，我們從2007年開(kāi)始一直不斷有一些原創(chuàng)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和新的科學(xué)成果出來(lái)。我這里(幻燈片表格)總結(jié)了我們?cè)谶@個(gè)領(lǐng)域的5個(gè)重要的原創(chuàng)性的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，其中后兩項(xiàng)，一個(gè)是我們鑒定了一條全新的天然免疫通路，它可以識(shí)別來(lái)自細(xì)菌的叫“ADP—heptose”的庚糖分子。這條通路跟炎性腸炎以及一些遺傳病有密切相關(guān)。

　　另一個(gè)是2019年在CELL(《細(xì)胞》)上發(fā)表的文章，闡述了的關(guān)于細(xì)胞自噬通路的研究。自噬通路是曾得過(guò)諾貝爾獎(jiǎng)的一個(gè)通路。我們的研究闡明了自噬通路作為一個(gè)免疫防御的通路是如何感知胞內(nèi)菌的，解決了長(zhǎng)期以來(lái)在這個(gè)領(lǐng)域內(nèi)沒(méi)有能解決的問(wèn)題。

　　前面說(shuō)的這兩個(gè)通路跟細(xì)胞焦亡沒(méi)有直接的關(guān)系，而幻燈片上列出的另外三個(gè)工作——三個(gè)免疫受體的發(fā)現(xiàn)，就都跟細(xì)胞焦亡有密切的關(guān)系了。我們?cè)?011年報(bào)道了一個(gè)經(jīng)典炎癥小體的通路，可以識(shí)別細(xì)菌的鞭毛素蛋白。然后2014年又報(bào)道了另外兩個(gè)工作，識(shí)別細(xì)菌的一些毒素和細(xì)菌的脂多糖，也叫內(nèi)毒素。

　　下面這張幻燈片里面總結(jié)的更清楚一點(diǎn)。在所謂的經(jīng)典炎癥小體通路里面，我們分別鑒定了識(shí)別鞭毛素蛋白和細(xì)菌毒素的免疫受體。這些免疫受體活化后，形成一個(gè)炎癥小體通路，進(jìn)而去活化caspase-1這樣一個(gè)蛋白酶一樣的分子，然后細(xì)胞會(huì)發(fā)生焦亡，同時(shí)促炎性的因子白介素被釋放出來(lái)。

　　在過(guò)去的十幾年當(dāng)中，大概有五六個(gè)這樣的炎性小體被鑒定出來(lái)，我們實(shí)驗(yàn)室在這個(gè)里面貢獻(xiàn)了兩個(gè)通路，其中有一個(gè)叫NLRP3通路。生物醫(yī)藥投資界的朋友可能聽(tīng)說(shuō)過(guò)，這是目前在美國(guó)和歐洲新藥研發(fā)領(lǐng)域的一個(gè)非常熱門(mén)的靶點(diǎn)。大概有近20家初創(chuàng)的生物技術(shù)公司都針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)在開(kāi)發(fā)抗炎癥的或者腫瘤免疫的新的藥物分子。

　　在2014年的時(shí)候，我們還報(bào)道了另外一個(gè)通路，叫非經(jīng)典炎癥小體通路，這是由caspase-11介導(dǎo)的。和剛才的caspase-1不太一樣，它可以直接識(shí)別來(lái)自細(xì)菌的脂多糖，也叫內(nèi)毒素。Caspase-11是小鼠的蛋白，在人體里面的同源蛋白是caspase-4和-5.它們活化之后也可以讓細(xì)胞發(fā)生促炎癥的焦亡性死亡。

　　那焦亡的機(jī)制到底是什么呢?我們?cè)?013年的時(shí)候用CRISPR基因編輯技術(shù)，做了全基因組的篩選，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的基因，叫g(shù)asdermin D，簡(jiǎn)稱Gsdmd。

　　這個(gè)基因編碼的蛋白質(zhì)約含500個(gè)氨基酸。從解析的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)上看，這500個(gè)氨基酸可以分為兩個(gè)部分，它們之間有一個(gè)分子內(nèi)的相互作用。當(dāng)上游識(shí)別細(xì)菌之后，炎癥小體活化caspase-1或者caspase-11.使它們發(fā)揮蛋白酶活性，可以把GSDMD蛋白質(zhì)從中間切開(kāi)，然后釋放GSDMD的N端結(jié)構(gòu)域(前面藍(lán)色的這一部分)。被釋放的N端結(jié)構(gòu)域在碰到細(xì)胞膜之后會(huì)發(fā)生一個(gè)劇烈的構(gòu)象變化，進(jìn)而寡聚，聚合在一起形成一個(gè)花環(huán)樣的孔狀結(jié)構(gòu)，插到細(xì)胞膜上。

　　這里有一個(gè)放大的movie。圖中下面這一部分會(huì)插到細(xì)胞膜里面去。整個(gè)這樣一個(gè)孔洞的結(jié)構(gòu)由27-28個(gè)單體的GSDMD N端結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。也就是說(shuō)GSDMD的N端這一部分在沒(méi)有被切割釋放前，它是沒(méi)有活性的，是不能去打孔的。而在感染或者免疫刺激之后，GSDMD被活化的炎性caspase切割，它就會(huì)跑到細(xì)胞膜上形成這樣的孔洞。隨著細(xì)胞膜的完整性被破壞，滲透壓發(fā)生變化，細(xì)胞就會(huì)脹大，最終細(xì)胞破裂。我們這一部分工作被分成兩個(gè)部分連續(xù)發(fā)表在2015年和2016年的Nature雜志上。

　　細(xì)胞焦亡是抗細(xì)菌感染的重要免疫防御機(jī)制，這種焦亡性的促炎癥的死亡，對(duì)于機(jī)體的抗感染治愈功能是非常重要的。我們利用基因敲除的技術(shù)，把Gsdmd這個(gè)基因在小鼠里敲除之后會(huì)發(fā)現(xiàn)小鼠對(duì)很多病原菌的感染就不能拮抗了。

　　我們?nèi)ツ暌灿幸黄恼聢?bào)道，在小鼠體內(nèi)一旦發(fā)生細(xì)胞焦亡，它可以促進(jìn)體液免疫——大家可能現(xiàn)在也聽(tīng)說(shuō)過(guò)體液免疫，就是促進(jìn)抗體產(chǎn)生，對(duì)我們抗感染有一個(gè)保護(hù)的作用。然而焦亡作為一個(gè)炎癥免疫反應(yīng)的機(jī)制，它是一把雙刃劍——在焦亡失去控制或者過(guò)度的時(shí)候，就會(huì)導(dǎo)致過(guò)度的炎癥反應(yīng)。焦亡就這樣跟很多疾病就密切相關(guān)，特別是在敗血癥、膿毒血癥的模型里面。如果我們給小鼠感染細(xì)菌或者注射大量的內(nèi)毒素，那么在caspase-11識(shí)別LPS(脂多糖)的分子被活化之后，切割GSDMD，細(xì)胞會(huì)發(fā)生焦亡，一旦這個(gè)通路過(guò)度活化，小鼠一天之內(nèi)就會(huì)死掉，發(fā)生敗血癥。

　　而如果在小鼠里把caspase-11和GSDMD敲除，小鼠就可以活下來(lái)。所以，全身性的細(xì)胞焦亡是導(dǎo)致膿毒血癥的關(guān)鍵機(jī)制，這在以前是不清楚的。因此，我們的基礎(chǔ)科學(xué)研究回答了一個(gè)非常重要的疾病的問(wèn)題，GSDMD自然也就成為膿毒血癥的藥物研發(fā)新靶點(diǎn)。

　　由于GSDMD在所有炎癥小體(包括我們剛才提到的藥物研發(fā)熱門(mén)靶點(diǎn)NLRP3)的下游，所以針對(duì)GSDMD的抑制劑同樣也會(huì)阻斷由其他炎癥小體(包括NLRP3)活化導(dǎo)致或貢獻(xiàn)的自身炎癥性疾病或者自身免疫病，提供了一個(gè)相關(guān)藥物研發(fā)的新方向。

　　除GSDMD外，在人體里還有其他4個(gè)類(lèi)似的分子，分別叫g(shù)asdermin A/B/C/E，，這5個(gè)分子它們的共性是都具有上細(xì)胞膜打孔，促使細(xì)胞發(fā)生焦亡的功能。它們的差別就在于，我們剛才講的gasdermin D是被caspase-1和caspase-11這兩個(gè)蛋白酶分子活化的，而其它的Gasdermin卻不是被剛才那些炎癥小體通路所活化。從蛋白三維結(jié)構(gòu)圖中大家可以明顯的看到，這些Gasdermin分子只要從兩個(gè)結(jié)構(gòu)域中間任何一個(gè)地方斷開(kāi)，或者甚至不用斷開(kāi)，只要能夠把這兩部分拉開(kāi)、拆分開(kāi)的話，都可以釋放出上細(xì)胞膜打孔的這一部分(N端結(jié)構(gòu)域)。

　　也因此，細(xì)胞焦亡的概念在這里發(fā)生了一個(gè)新的變化——它是由我們發(fā)現(xiàn)的這個(gè)具有膜打孔活性的Gasdermin家族蛋白所介導(dǎo)的一種程序性細(xì)胞壞死，是促炎性的細(xì)胞死亡。這樣我們就開(kāi)辟了一個(gè)全新的細(xì)胞死亡、炎癥和免疫的全新的領(lǐng)域。這個(gè)領(lǐng)域也在學(xué)術(shù)界得到了非常高的關(guān)注，大家可以看到我列舉出來(lái)的這些權(quán)威免疫學(xué)綜述雜志上發(fā)表的文章。這些關(guān)注度非常高，影響力非常大的綜述雜志都在評(píng)述這樣的一個(gè)科學(xué)發(fā)現(xiàn)。由于Gasdermin蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞死亡、炎癥反應(yīng)在很多生理和疾病當(dāng)中都有參與，都有重要的貢獻(xiàn)，所以我們這個(gè)工作也被評(píng)為過(guò)去20年最重要的20個(gè)免疫學(xué)發(fā)現(xiàn)之一。這20個(gè)重要發(fā)現(xiàn)還包括MRA疫苗的發(fā)現(xiàn)，包括PD—1的發(fā)現(xiàn)等等，都是非常重要的免疫學(xué)工作。我們進(jìn)一步的研究工作還發(fā)現(xiàn)，Gasdermin蛋白在很多的細(xì)胞里都會(huì)表達(dá)存在，不只是免疫細(xì)胞，還在上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肌肉細(xì)胞等等都會(huì)有。這也就說(shuō)明Gasdermin蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡是我們機(jī)體炎癥免疫反應(yīng)的一個(gè)不可或缺的廣泛發(fā)生的機(jī)制，它跟很多疾病、炎癥相關(guān)的疾病具有密切的關(guān)系。

　　下面我給大家介紹一下細(xì)胞焦亡除抗感染外的另外兩個(gè)功能。一個(gè)是由gasdermin E(GSDME)執(zhí)行的。GSDME做為Gasdermin家族的一員，也是可以去細(xì)胞膜上打孔的，不過(guò)在沒(méi)有發(fā)生切割之前，它處于一個(gè)自抑制的非活化狀態(tài)。

　　在癌細(xì)胞中，比如宮頸癌，當(dāng)我們用化療藥物去處理這些宮頸癌細(xì)胞的時(shí)候，這些細(xì)胞會(huì)發(fā)生DNA損傷，基因組不穩(wěn)定。按照我們傳統(tǒng)的認(rèn)知，化療藥物的刺激會(huì)讓caspase-3這個(gè)蛋白酶活化，細(xì)胞發(fā)生凋亡性死亡。確實(shí)是這樣的，我們?cè)趯m頸癌的細(xì)胞里看到了經(jīng)典的細(xì)胞凋亡的形態(tài)。與我們前面說(shuō)的細(xì)胞焦亡非常不同，細(xì)胞凋亡是免疫沉默的一種細(xì)胞死亡，發(fā)生凋亡的細(xì)胞是不會(huì)觸發(fā)炎癥免疫反應(yīng)的。

　　有趣的是，當(dāng)我們把GSDME這個(gè)基因在宮頸癌的細(xì)胞里人為的表達(dá)之后，用同樣的這種化療藥物的處理這些細(xì)胞。大家會(huì)看到，這時(shí)候細(xì)胞不再發(fā)生凋亡，而是發(fā)生一種裂解性的死亡，也就是細(xì)胞焦亡。這個(gè)實(shí)驗(yàn)很明確的展示了，當(dāng)GSDME在細(xì)胞里存在的時(shí)候，我們的化療藥物或者放療誘導(dǎo)的這種caspase細(xì)胞凋亡，就轉(zhuǎn)換成GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。原因也非常簡(jiǎn)單，就是因?yàn)镚SDME這個(gè)分子，它的中間被caspase-3這個(gè)蛋白酶切開(kāi)了，然后N端的打孔區(qū)域就會(huì)被釋放出來(lái)，細(xì)胞焦亡就發(fā)生了。

　　非常有意思的我們檢測(cè)了將近100種癌細(xì)胞之后發(fā)現(xiàn)，大概80%多的癌細(xì)胞里面GSDME這個(gè)基因都是不表達(dá)的，它發(fā)生了一個(gè)表觀遺傳的沉默，只有極少數(shù)的癌細(xì)胞里仍然保留了這個(gè)基因的表達(dá)。后續(xù)的研究也發(fā)現(xiàn)當(dāng)我們細(xì)胞在癌化的過(guò)程當(dāng)中，腫瘤在發(fā)生的過(guò)程當(dāng)中，會(huì)傾向于把這樣一個(gè)可以促進(jìn)細(xì)胞焦亡的基因給沉默掉，不讓GSDME蛋白分子表達(dá)出來(lái)。但是我們身體里面存在更多的是正常的、沒(méi)有發(fā)生癌化的細(xì)胞。

　　我的圖中展示了其中的一部分，比如說(shuō)皮膚的細(xì)胞、胎盤(pán)的上皮細(xì)胞等等，它們會(huì)有GSDME的表達(dá)，這些GSDME陽(yáng)性的細(xì)胞在化療藥物刺激處理之后，都會(huì)吹泡，發(fā)生細(xì)胞焦亡這樣一個(gè)死亡方式。當(dāng)然，不表達(dá)GSDME的，比如說(shuō)臍帶靜脈血的內(nèi)皮細(xì)胞，它發(fā)生的是典型的凋亡。所以，我們這個(gè)工作也就說(shuō)明，我們臨床上普遍使用的化療藥物，甚至是放療，誘導(dǎo)DNA損傷之后，在我們?nèi)梭w內(nèi)被誘導(dǎo)發(fā)生的細(xì)胞死亡，不僅有傳統(tǒng)上認(rèn)為的凋亡，也有細(xì)胞焦亡。但是與凋亡不一樣，細(xì)胞焦亡會(huì)促進(jìn)炎癥免疫反應(yīng)。

　　我用這張示意圖給大家總結(jié)一下。 打孔蛋白GSDME的表達(dá)水平?jīng)Q定了在化療藥物和放療作用下細(xì)胞到底走向凋亡還是走向焦亡。如果GSDME不存在或者不表達(dá)，那么細(xì)胞會(huì)走向凋亡，如果它的表達(dá)水平很高，特別是在一些正常的非癌細(xì)胞當(dāng)中，細(xì)胞就會(huì)發(fā)生焦亡。

　　這個(gè)工作很好地解釋了為什么這些化療或者放療有很強(qiáng)的毒副作用。因?yàn)楫?dāng)我們細(xì)胞發(fā)生焦亡之后，它就會(huì)造成炎性損傷，所以在我們對(duì)小鼠用鉑類(lèi)的化療藥物處理后，就會(huì)看到很多器官有非常強(qiáng)的炎性的損傷。比如說(shuō)圖中展示的小腸結(jié)構(gòu)，它被破壞得非常厲害，有大量的免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，但是在GSDME敲除的小鼠里面就有明顯的保護(hù)。和人一樣，在接受了化療藥物處理之后小鼠也會(huì)體重下降，有15%的體重下降，但是在GSDME敲除的小鼠里面體重的下降就沒(méi)有那么明顯。另外，GSDME介導(dǎo)的焦亡在后續(xù)的其他研究中也發(fā)現(xiàn)跟很多病毒感染，比如說(shuō)禽流感、H7N9導(dǎo)致的炎癥風(fēng)暴，寨卡病毒等導(dǎo)致的不育癥都有密切的關(guān)系。

　　下面我要給大家展示細(xì)胞焦亡的另外一面。焦亡觸發(fā)的炎癥免疫反應(yīng)有時(shí)候也是有益的，它可以激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫能力。

　　前面提到GSDME在腫瘤里面常常被基因沉默掉，事實(shí)上不只GSDME， 5個(gè)Gasdermin中有3個(gè)，gasdermin A/C/E都有這樣一個(gè)現(xiàn)象。也就是說(shuō)在腫瘤發(fā)生的時(shí)候，似乎腫瘤細(xì)胞傾向于把介導(dǎo)焦亡的基因都給它沉默掉。

　　原因是什么呢?我們和北大的劉志博老師合作在2020年發(fā)表的一篇文章就給出了一個(gè)非常好的答案。劉志博老師給我們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)納米顆粒的方法遞送Gasdermin蛋白。大家現(xiàn)在都聽(tīng)說(shuō)過(guò)mRA疫苗是通過(guò)納米顆粒被遞送到細(xì)胞里面去的，我們也用納米顆粒去把Gasdermin蛋白遞送到了癌細(xì)胞里面去。劉志博在這個(gè)方法里面有一個(gè)巧妙的設(shè)計(jì)，使得只有腫瘤細(xì)胞才會(huì)接受這個(gè)納米顆粒連接的Gasdermin打孔蛋白。也就是說(shuō)我們可以選擇性的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡，然后讓腫瘤細(xì)胞死掉。

　　我們?cè)谛∈笕幦橄侔┑哪Ｐ屠锩婢妥隽松厦嬷v的這樣一個(gè)納米顆粒遞送Gasdermin蛋白誘導(dǎo)焦亡的試驗(yàn)，相當(dāng)于也是一個(gè)小鼠的治療方式。我們分別在植入腫瘤細(xì)胞后的第六天、第九天和第十二天給小鼠打了三次的藥，把Gasdermin這個(gè)蛋白遞送進(jìn)去，讓它發(fā)生焦亡。結(jié)果，腫瘤完全消失了，這個(gè)紅線幾乎是平的(實(shí)驗(yàn)組)。

　　很容易想到的一個(gè)解釋就是，是不是腫瘤細(xì)胞都發(fā)生焦亡死掉了，所以就沒(méi)有腫瘤了?答案不完全是這樣的。如果我們將同樣的實(shí)驗(yàn)放到?jīng)]有T細(xì)胞的(T細(xì)胞是抗腫瘤免疫最重要的一群免疫細(xì)胞)小鼠上去做，就觀察不到腫瘤消失的現(xiàn)象了。這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，少部分的癌細(xì)胞發(fā)生了焦亡之后激發(fā)了天然免疫反應(yīng)，重塑了免疫微環(huán)境，最終激活了T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。

　　我們知道，現(xiàn)在腫瘤的治療已經(jīng)進(jìn)入了免疫治療的時(shí)代，前幾年P(guān)D-1相關(guān)的工作還獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。在學(xué)術(shù)界里，現(xiàn)在公認(rèn)的腫瘤免疫的歷史可以追溯到一位100多年前的醫(yī)生，叫William B. Coley。他最早意識(shí)到機(jī)體的免疫反應(yīng)可以觸發(fā)抗腫瘤免疫的作用。他發(fā)現(xiàn)少數(shù)的晚期癌癥病人在被細(xì)菌感染之后，發(fā)生了自愈，癌癥自己就好了，不用做任何的治療。實(shí)際上，這是因?yàn)榧?xì)菌感染觸發(fā)了機(jī)體的免疫防御反應(yīng)。而我們的焦亡最早就是在細(xì)菌感染的細(xì)胞里被發(fā)現(xiàn)的。所以我們的研究工作給100多年前的臨床的現(xiàn)象提供了很好的理論解釋。

　　我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型上，如果細(xì)胞焦亡發(fā)生得沒(méi)有那么多、沒(méi)有那么強(qiáng)的時(shí)候，也就是治療次數(shù)進(jìn)一步縮減的時(shí)候，這個(gè)治療就沒(méi)有消除腫瘤的作用了，但是它卻可以使三陰乳腺癌的模型對(duì)于 PD-1的治療有敏感性。我們的三陰乳腺癌腫瘤模型是一個(gè)“冷”腫瘤，所謂的“冷”腫瘤指它對(duì)PD-1這樣的抗體是沒(méi)有效果的。但是在誘導(dǎo)一輪細(xì)胞焦亡之后，再給小鼠PD-1的抗體治療就會(huì)有非常好的效果。這個(gè)工作也就說(shuō)明焦亡可以讓所謂的“冷”腫瘤變成一個(gè)“熱”腫瘤，進(jìn)一步夯實(shí)了少部分的細(xì)胞焦亡可以觸發(fā)腫瘤的炎癥免疫反應(yīng)。這就解釋了為什么在腫瘤發(fā)生的時(shí)候，腫瘤細(xì)胞會(huì)傾向于把這些焦亡的基因給沉默掉。因?yàn)槿绻怀翛](méi)掉，萬(wàn)一它激活了，就會(huì)讓機(jī)體產(chǎn)生一個(gè)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，你也就不會(huì)成為一個(gè)腫瘤病人了。

　　那么進(jìn)一步，我們知道腫瘤免疫的最終一步是靠T細(xì)胞，殺傷性的T細(xì)胞，去把癌細(xì)胞給殺死。示意圖的上面這一部分形象展示了一個(gè)T細(xì)胞，下面部分是一個(gè)癌細(xì)胞。當(dāng)T細(xì)胞殺死這樣一個(gè)腫瘤細(xì)胞時(shí)，我們就產(chǎn)生了一個(gè)免疫治療的效果。殺死的方式是通過(guò)一系列叫做顆粒酶的蛋白酶，英文叫“Granzymes”，是由T細(xì)胞所合成的，然后被遞送到癌細(xì)胞里面去。

　　免疫學(xué)的教科書(shū)告訴我們這些Granzyems之所以能夠把癌細(xì)胞殺死，是通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。但我們?cè)?020年的另外一個(gè)工作給出了不同的答案。這個(gè)工作是關(guān)于Gasdermin家族另外一個(gè)成員—gasdermin B在正常的腫瘤免疫清除過(guò)程當(dāng)中的一個(gè)重要的作用。

　　我們用一個(gè)實(shí)驗(yàn)給大家展示一下。如果我們用NK細(xì)胞(可以理解成是一個(gè)殺傷性的T細(xì)胞)去殺一個(gè)靶細(xì)胞，這個(gè)靶細(xì)胞里面不表達(dá)任何一個(gè)Gasdermin，5個(gè)焦亡的基因在這個(gè)細(xì)胞里都不存在、不表達(dá)。同時(shí)，這個(gè)細(xì)胞里有一個(gè)我們?nèi)藶楸磉_(dá)的綠色的熒光染料，它是不能出來(lái)的，除非細(xì)胞發(fā)生了焦亡。左邊這個(gè)視頻大家可以看到，當(dāng)我們的免疫細(xì)胞去攻擊癌細(xì)胞的時(shí)候，這個(gè)熒光染料并沒(méi)有泄露出來(lái)，我剛才也提到了這個(gè)模型細(xì)胞里是不表達(dá)任何一個(gè)Gasdermin的。但當(dāng)我們把gasdermin B表達(dá)到這個(gè)細(xì)胞里面去，再做同樣的實(shí)驗(yàn)時(shí)，會(huì)發(fā)現(xiàn)當(dāng)免疫細(xì)胞去攻擊這個(gè)靶細(xì)胞的時(shí)候，靶細(xì)胞內(nèi)的綠色熒光染料會(huì)泄露。同時(shí)，環(huán)境中還有一種DNA的染料，可以在細(xì)胞膜破裂的情況下進(jìn)到細(xì)胞里面去，使細(xì)胞核被染色。

　　這個(gè)簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)說(shuō)明了，如果靶細(xì)胞里面有g(shù)asdermin B的存在，那么免疫細(xì)胞的殺傷行為就可以通過(guò)焦亡的方式進(jìn)行。它的機(jī)制也非常簡(jiǎn)單，在由T細(xì)胞合成的顆粒酶中，有一種叫顆粒酶A，它可以把gasdermin B從中間斷開(kāi)，切開(kāi)。之后，gasdermin B N端的這一部分就會(huì)上細(xì)胞膜打孔，細(xì)胞就發(fā)生了焦亡。

　　另外，我們?cè)贑AR-T殺傷癌細(xì)胞的體系中也驗(yàn)證了這件事情，細(xì)胞焦亡確實(shí)會(huì)發(fā)生。大家知道腫瘤免疫治療里面有一個(gè)很重要的手段叫細(xì)胞治療。CD19的CAR-T，還有BCMA的CAR-T已經(jīng)在臨床上得到了批準(zhǔn)，也顯示了非常好的一個(gè)臨床治療效果。如果靶細(xì)胞里面有焦亡基因的話，那么它發(fā)生的會(huì)是焦亡，這對(duì)臨床的治療也有非常重要的作用。

　　這張示意圖總結(jié)了gasdermin B這條通路，其中我沒(méi)有給大家展示的是什么呢?Gasdermin B的表達(dá)實(shí)際上是受伽馬干擾素調(diào)控的。伽馬干擾素作用于它的受體之后，最終會(huì)用轉(zhuǎn)錄因子啟動(dòng)gasdermin B的表達(dá)。伽馬干擾素是腫瘤免疫的一個(gè)啟動(dòng)的細(xì)胞因子，是由T細(xì)胞分泌的，T細(xì)胞同時(shí)又合成了Granzymes(顆粒酶)，包括顆粒酶A。當(dāng)顆粒酶A被遞送到靶細(xì)胞里面去后，就會(huì)切割GSDMB，GSDMB的N端就會(huì)上細(xì)胞膜上打孔，癌細(xì)胞就發(fā)生焦亡，被殺死了。重要的是不光這個(gè)癌細(xì)胞被殺死了，這種焦亡方式的殺死又會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步的炎癥免疫反應(yīng)，進(jìn)一步激活抗腫瘤免疫。我們?cè)谛∈蟮慕Y(jié)腸癌模型里面也看到PD-1抗體和GSDMB的焦亡通路有一個(gè)聯(lián)合的效果.所以這些說(shuō)明， GSDMB和GSDME可以作為腫瘤免疫治療的一個(gè)生物標(biāo)志物，也可以作為一個(gè)新型腫瘤免疫治療藥物研發(fā)的靶點(diǎn)。

　　如圖所示，這是過(guò)去十幾年我們?cè)诒本┥茖W(xué)研究所的實(shí)驗(yàn)室里面，從天然免疫到細(xì)胞焦亡，再到腫瘤免疫，做出的一系列的系統(tǒng)性的原創(chuàng)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，發(fā)表了一系列高水平的學(xué)術(shù)論文。可以說(shuō)在全世界這個(gè)領(lǐng)域里面我們一直走在最前沿的位置。之所以能夠取得這些成果，是因?yàn)楸本┥茖W(xué)研究所在科研機(jī)制上的創(chuàng)新，讓科學(xué)家能夠去追求他認(rèn)為最重要的研究方向，給他一個(gè)興趣和主觀能動(dòng)性和足夠的自由度。

　　北京生命科學(xué)研究所作為一個(gè)在昌平生命科學(xué)園初建時(shí)期就已經(jīng)運(yùn)行的單位，它帶動(dòng)了整個(gè)園區(qū)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，包括大家聽(tīng)說(shuō)過(guò)的百濟(jì)神州等這些頭部的生物醫(yī)藥企業(yè)。最近兩年我們?cè)谶@個(gè)園區(qū)又建立了一個(gè)昌平實(shí)驗(yàn)室，這也是一個(gè)新的體制，我們希望探索一個(gè)新型的舉國(guó)體制，能夠把生物醫(yī)藥的科學(xué)研究進(jìn)一步通過(guò)機(jī)制體制的改革發(fā)展到一個(gè)更高的水平。當(dāng)然我也有幸作為昌平實(shí)驗(yàn)室的副主任來(lái)參與它的建設(shè)。

　　北京生命科學(xué)研究所這么多年以來(lái)，除了我剛剛講的自己的一系列研究成果外，我們所里面其他的好幾位老師，包括我們的所長(zhǎng)王曉東老師，還有李文輝老師、湯楠老師等，他們都在自己的實(shí)驗(yàn)室做出了很多新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。這些新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)與疾病、與藥物研發(fā)有非常強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。所以從我們北生所衍生出來(lái)的這些科學(xué)發(fā)現(xiàn)也都孵化了一系列的生物技術(shù)企業(yè)，也都坐落在昌平生命科學(xué)園里。

　　對(duì)于我自己來(lái)說(shuō)，在做了一系列的科學(xué)研究，并經(jīng)過(guò)幾次研究方向的轉(zhuǎn)換，最終做到跟臨床、跟藥物研發(fā)有非常密切的一些科學(xué)發(fā)現(xiàn)之后，下一步是什么呢?那就是希望我剛才講到的這么多的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，能夠最終變成對(duì)社會(huì)有價(jià)值的產(chǎn)品，一款真正對(duì)人類(lèi)有貢獻(xiàn)的新藥。

　　所以在兩年前，我和原保諾科技的CEO鄧天敬博士一起創(chuàng)立了炎明生物，英文叫“PYROTECH”。我們希望以我剛才講的天然免疫和細(xì)胞焦亡領(lǐng)域的全球領(lǐng)先的科學(xué)發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)，針對(duì)gasdermin D、gasdermin B、gasdermin E，這些天然免疫及其他的一些炎癥小體的全新靶點(diǎn)，選擇在炎癥和腫瘤領(lǐng)域尚未被攻克的醫(yī)學(xué)關(guān)鍵問(wèn)題為主要研究?jī)?nèi)容，以原始創(chuàng)新為驅(qū)動(dòng)來(lái)開(kāi)發(fā)治療炎癥和腫瘤的革命性創(chuàng)新藥物。所以，這個(gè)公司本質(zhì)上是一個(gè)創(chuàng)新性的科學(xué)技術(shù)平臺(tái)。

　　在不到兩年的時(shí)間里，公司有一系列的管線在快速推進(jìn)，我就不細(xì)講了。我們走得最快的項(xiàng)目是針對(duì)腫瘤免疫的ALPK1激動(dòng)劑項(xiàng)目——當(dāng)然也是基于我們實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)——已經(jīng)進(jìn)入了IND Enabling的階段，明年下半年將進(jìn)入臨床。其他8個(gè)項(xiàng)目進(jìn)展也都非?？?，全部都是基于我們實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)衍生出來(lái)的全新靶點(diǎn)。整個(gè)公司可以說(shuō)是以科學(xué)驅(qū)動(dòng)、科學(xué)賦能，我們實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)研究與公司的科學(xué)轉(zhuǎn)化無(wú)縫銜接，因此發(fā)展得非?？臁Ｓ捎谶@些分子都是一些全新的，原研的分子，也就不需要去規(guī)避其他人的專(zhuān)利。

　　講了這么多，我想總結(jié)一下，就是我們實(shí)際上在基礎(chǔ)科學(xué)研究方面，從17年前創(chuàng)立北京生命科學(xué)研究所到帶動(dòng)一批新型的科學(xué)創(chuàng)新，從我們引進(jìn)科學(xué)創(chuàng)新到新藥研發(fā)，都快速的在往前走。我想這也是中國(guó)發(fā)展的一個(gè)特色，也是中關(guān)村生命科學(xué)園的一個(gè)巨大的優(yōu)勢(shì)。

　　這些進(jìn)一步的研究也好、開(kāi)發(fā)也好，它下一步自然而然就需要金融的賦能。國(guó)家也在強(qiáng)調(diào)金融要支持實(shí)體，其實(shí)金融也需要?jiǎng)?chuàng)新。未來(lái)對(duì)于投資界、金融界如何能夠更好的支持有前景的基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)，包括具有真正全球領(lǐng)先的原創(chuàng)的新藥研發(fā)和生物技術(shù)的開(kāi)發(fā)，我想也是在金融界值得探討、在機(jī)制上值得探索的一件事情。

　　我就講到這兒，謝謝大家。